Las porfirias son un grupo de trastornos que surgen de perturbaciones en la síntesis del hemo y se caracterizan por la acumulación de porfirinas o de sus recursores, los metabolitos intermedios, en la vía de la biosíntesis del hemo. La mayoría de las porfirias son genéticas y hereditarias, salvo la forma esporádica de porfiria cutánea tardía y los casos inusuales de porfiria debida a mutaciones somáticas adquiridas.
Las porfirias pueden clasificarse en dos categorías: las eritropoyéticas y las hepáticas.
Las alteraciones en la biosíntesis eritrocítica del hemo dan lugar a la porfiria eritropoyética congénita (PEC) y a dos formas de protoporfiria: la protoporfiria eritropoyética (PPE) y la protoporfiria ligada al cromosoma X (PLX). Recientemente se ha descrito una posible tercera forma de protoporfiria, relacionada con mutaciones en el gen CLPX. Las alteraciones en la biosíntesis no eritrocítica del hemo dan lugar a cinco formas de porfiria hepática: la porfiria aguda intermitente (PAI), la porfiria variegata (PV), la porfiria cutánea tardía (PCT), la coproporfiria hereditaria (CPH) y la porfiria por deficiencia de ALA deshidratasa (PALAD).
La síntesis de 5-aminolevulinato sintasa (ALA) es, en circunstancias normales, el paso que limita la velocidad en la vía.
Biosíntesis hepática del hemo
La transcripción de la ALAS1 aumenta en respuesta a una reducción del hemo dentro del hepatocito y, a la inversa, se suprime con la reposición del hemo.
Biosíntesis eritrocítica del hemo
Se regula principalmente por la disponibilidad de hierro. Cuando se reduce la reserva intracelular de hierro, las proteínas reguladoras del hierro IRP1 y IRP2 se unen a un elemento de respuesta al hierro (IRE) en la región 5’ del ARNm de ALAS2, lo que impide su traducción y, por lo tanto, bloquea la síntesis de ALAS2. También se ha demostrado que la eritropoyetina influye directamente sobre la síntesis del hemo, lo que vincula la producción de hemo con la eritropoyesis.
Después de la síntesis mediada por ALAS, la ALA se convierte en porfobilinógeno (PBG).
A continuación, se combinan cuatro moléculas de PBG para formar el hidroximetilbilano tetrapirrólico lineal, que luego es ciclado por la acción de la enzima uroporfirinógeno III sintasa, lo que da lugar al macrociclo tetrapirrólico, uroporfirinógeno III. La modificación secuencial de las cadenas laterales del porfirinógeno del uroporfirinógeno III da lugar a la producción de una secuencia de porfirinógenos y sus homólogos oxidados, las porfirinas.
En el paso final, el hierro se incorpora al macrociclo tetrapirrólico, y da como resultado la molécula hemo funcional. Las enzimas ALAS, coproporfirinógeno oxidasa, protoporfirinógeno oxidasa y ferroquelatasa son todas mitocondriales, mientras que las enzimas restantes son citosólicas. Por lo tanto, la síntesis del hemo comienza y termina en la mitocondria, aunque una parte intermedia del metabolismo tiene lugar en el citoplasma.
La ALA y el PBG se clasifican como precursores de las porfirinas, mientras que las estructuras tetrapirrólicas posteriores se conocen como porfirinas. La distinción entre los precursores de las porfirinas y las porfirinas es importante para el diagnóstico y la predicción de la presentación clínica de cada forma de porfiria. Los precursores de las porfirinas y las porfirinas iniciales de la vía (ALA, PBG, uroporfirina y coproporfirina) son solubles en agua, circulan libremente en el plasma y se excretan en gran parte en la orina. La protoporfirina es hidrófoba, puede estar ligada a proteínas en el plasma y está sujeta a la excreción biliar, y finalmente se excreta en las heces.
La coproporfirina tiene una solubilidad en el agua intermedia y se encuentra tanto en la orina como en las heces.
El patrón de acumulación y excreción de los precursores y de las porfirinas se aprovecha para el diagnóstico bioquímico de las porfirias y, en última instancia, subyace a las diversas presentaciones de las porfirias agudas y no agudas. La crisis aguda siempre se asocia a elevaciones de precursores en la orina y el plasma, mientras que la enfermedad cutánea es característica de los trastornos en los que se acumulan cantidades sustanciales de porfirinas en el plasma y en la piel, y de forma variable en la orina y las heces.